对80386而言，中断是由异步的外部事件引起的。外部事件及中断响应与正执行的指令没有关系。通常，中断用于指示I/O设备的一次操作已完成。与8086/8088一样，80386有两根引脚INTR和NMI接受外部中断请求信号。INTR接受可屏蔽中断请求。NMI接受不可屏蔽中断请求。在80386中，标志寄存器EFLAGS中的IF标志决定是否屏蔽可屏蔽中断请求。

外部硬件在通过INTR发出中断请求信号的同时，还要向处理器给出一个8位的中断向量。处理器在响应可屏蔽中断请求时，读取这个由外部硬件给出的中断向量号。处理器对这个中断向量号并没有规定。但在具体的微机系统中，系统必须通过软件和硬件的配合设置，使得给出的这个中断向量号不仅与外部中断源对应，而且要避免中断向量号使用冲突情况的出现。可编程中断控制器芯片8259A可配合80386工作，能够根据设置向处理器提供上述中断向量号，还能处理中断请求的优先级。每个8259A芯片可以支持8路中断请求信号，如果使用9个8259A芯片(一个主片，8个从片)，就可使80386在单个引脚INTR上接受多达64个中断源的中断请求信号。

处理器不屏蔽来自NMI的中断请求。处理器在响应NMI中断时，不从外部硬件接收中断向量号。与8086/8088一样，在80386中，不可屏蔽中断所对应的中断向量号固定为2。为了不可屏蔽中断的嵌套，每当接受一个NMI中断，处理器就在内部屏蔽了再次响应NMI，这一屏蔽过程直到执行中断返回指令IRET后才结束。所以，NMI处理程序应以IRET指令结束。